由中国卒中学会官方英文期刊 Stroke and Vascular Neurology（SVN）编辑部创办，向广大卒中领域同仁推送最新出版简讯、SVN中文解读、期刊投审稿指南、国际卒中领域相关出版资讯等
-- 编 者 按 --
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心长期以来开展以“英文文献分享与导读”为形式的研究生例会 —— Journal Club，参与的研究生需要全程用英文完成文献汇报及问答讨论，对于研究生学术研究能力及英语口语水平具有显著的提升作用。鉴于此，SVN编辑部特设“研究生园地”系列专栏，特邀该活动的发起者与组织者刘丽萍教授，担任栏目主编，我们欢迎并积极鼓励全国各专家导师，指导青年研究生们，在此分享您们在文献阅读过程中的心得体会或疑问困惑，我们将为大家搭建一个互动交流、展示风采的窗口与平台。
栏目主编
刘丽萍 教授
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心
天坛脑血管病中心NCU主任
教授、主任医师、博士研究生导师
客座导师
杨国源 教授
上海交通大学王宽诚讲席教授
上海交通大学Med-X研究院副院长、康复工程研究所所长
Stroke and Vascular Neurology（SVN）副主编
客座导师
潘岳松 副研究员
流行病与卫生统计学博士，首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心副研究员
客座导师
谷鸿秋 助理研究员
北京协和医学院流行病与卫生统计学博士，国家神经系统疾病临床医学研究中心助理研究员，目前主要从事临床研究的统计学设计，统计方法的比较和应用，预测模型的建立、评价与应用以及脑血管病医疗质量临床研究
第37期研究生园地，由首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心许玉园博士与大家分享于2015年12月21日在线发表于JAMA Neurology上的“Effect of Hemodynamics on Stroke Risk in Symptomatic Atherosclerotic Vertebrobasilar Occlusive Disease”一文。
研究背景
后循环卒中占所有缺血性卒中的30％，动脉粥样硬化性椎基底动脉（vertebrobasilar, VB）闭塞性疾病是重要的病因，约占后循环卒中的三分之一。尽管进行了药物治疗，症状性椎基底动脉粥样硬化仍存在卒中复发的高风险，2年内的复发率约为10％～15％。与前循环梗死相比，后循环梗死患病率高、预后不良，且椎基底动脉血管成形术和支架置入术围手术期风险高。
虽然长期以来一直认为血流动力学减低与VB狭窄和/或闭塞导致的卒中相关，但尚无直接数据支持。尽管在前循环中已明确血流动力学障碍是卒中风险的重要指标，但所使用的成像技术主要依赖于组织灌注的评估，并不能直接应用于后循环的血流评估。既往的回顾性研究表明，应用定量磁共振血管成像技术（quantitative magnetic resonance angiography, QMRA）评估的血流减低，是动脉粥样硬化性VB闭塞性疾病患者卒中复发风险的指标。
本研究基于血流动力学对症状性椎基底动脉病患者卒中风险的影响（VERiTAS）研究结果，旨在检验以下假设：通过QMRA测得的远端血流受损的患者后循环卒中复发的风险较高。
研究方法
VERiTAS是一项前瞻性、观察性、多中心研究。纳入人群包括60天内发生后循环短暂性脑缺血发作或卒中的患者，其颅外或颅内VB动脉粥样硬化性狭窄（包括闭塞）达到或超过50％（CTA或DSA）。排除标准：1）单侧椎动脉狭窄或闭塞。这些患者中以正常血流状态居多，入组会造成低血流状态患者招募不足影响研究假设的验证；2）单侧椎动脉闭塞。由于无法鉴别椎动脉闭塞的病因是夹层或动脉粥样硬化，因此排除。终点事件为后循环致死性或非致死性卒中。
患者在入组后14天内行3T磁共振扫描。影像检查及分组流程如下（Amin-Hanjani S, et al. Stroke. 2005）。
Figure 1. Flow algorithm for symptomatic VBD. *In the case of fetal PCAs, determination of flow status is as follows. If 1 PCA is fetal, only the flow in nonfetal PCA is considered; if both PCAs are fetal, only flow in BA is considered (low flow if<40 cc/min). ?Additional criteria in borderline cases: ominous BA flow waveform oscillating≈0, ominous symptom complex (symptoms exacerbated with head position, cannot be on anticoagulation/antiplatelets, requires very elevated blood pressure to avert symptoms); flow in nonoccluded proximal BA<40 cc/min.
Figure 1. Flow Diagram of Study Participants
研究结果
该研究共纳入72例患者，其中18例为远端低血流，54例为正常远端血流（Table 1）。
K-F曲线显示远端低血流组患者后循环卒中复发风险明显增高（p=0.04）（Figure 2）。
Figure 2. Cumulative Hazard Curve for the Primary End Point of Vertebrobasilar Territory Stroke
单因素分析模型中9个P<0.25的变量，纳入多因素校正模型，结果显示远端低血流状态与VB供血区卒中显著相关（HR 11.55; 95％CI 1.88-71.00; P=0.008）。
Q
该研究的研究设计及分析策略有何特点？
A
该研究为经典的临床研究，研究设计严格遵循PI(E)COtS原则，即研究类型、研究人群、干预及对照、结局指标。其分析策略如下：
1. 确定分析人群（Figure 1）：失访数据/退出研究/缺失数据；
2. 基线描述比较（Table 1）：社会人口学/疾病史/临床特征；
3. 效应估计（Main Table/Fig）：单因素/多因素/线性/Logistic/Cox回归；
4. 敏感性分析（Sup Table）：人群/模型/定义。
值得注意的是，该研究的样本量较小，因此在单因素分析模型中，作者选择了P<0.25的变量放入多因素分析模型。在研究中，筛选潜在相关变量的方法有三种：数据依据（单因素分析结果）、文献依据（指南、系统回顾）以及临床经验。在临床研究中，需要结合具体情况选择方法，而不应仅依据统计结果进行筛选。
Q
如何避免样本量较小造成的偏倚？
A
由于研究的样本量不大，作者进行了其他分析以避免结果偏倚。首先，作者分析了药物治疗是否可能造成两组的差异。作者对于四个时间点（第6、12、18和24个月）的药物治疗相关变量进行分析，发现两组之间没有显著差异（eTable 1）；其次，狭窄程度和位置两个变量，虽然在单因素分析中两组无差异且P<0.25，但在临床上，仍有可能对结局产生影响。因此作者在多因素分析模型中加入这两个变量，结果显示狭窄的严重程度和位置并未减弱远端低血流作为风险指标的价值（eTable 3）。另外，由于样本量较小，作者在讨论部分做了较多篇幅的阐释和论述，以论证P<0.05的变量不会造成偏倚，这对于我们今后的论文写作也是很好的借鉴。
Q
该研究的临床意义是什么？
A
该研究为多中心队列研究，应用QMRA对后循环大动脉进行血流动力学评估，发现远端低血流组较正常血流组1年、2年卒中复发风险显著升高，是无创血流动力学评估的开创性研究。在该研究的讨论部分，作者认为，血流动力学受损是后循环卒中复发的独立危险因素，其潜在机制可能为低血流状态造成了低灌注及血栓形成。而在该研究团队2019年的另一项研究中（Amin-Hanjani S, et al. Stroke. 2019），作者发现低灌注症状与血流动力学受损无相关性（低灌注症状定义为与体位、体力劳动或近期降压药物变化有关的症状）。一般而言，血流动力学检查适用于大动脉狭窄局部的评估，可预测血栓形成或栓塞事件；而灌注评估如CTP、PWI等定量或半定量检查手段，多用于评估低灌注导致的卒中。但在临床上，卒中的病因是复杂的、混合的，因此目前血流动力学评估和灌注评估两种手段并不能互相替代，当考虑制定介入治疗的标准或指证时，可能需要同时考虑以上两种评估结果。
作者简介
许玉园 博士
首都医科大学附属北京天坛医院
国家神经系统疾病临床医学研究中心
研究方向：脑血管病影像学研究
SVN编辑部（中国）
Email：csa.svn@chinastroke.net
地址：首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心504室
Tel：010-59975024
SVN，期待您的支持与关注！
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